本发明涉及一种具有抗乙型肝炎病毒活性的4-吡啶酮化合物或其盐、药物组合物、抗乙型肝炎病毒剂、乙型肝炎病毒的dna的产生抑制剂、及乙型肝炎表面抗原产生抑制剂或分泌抑制剂。

背景技术：

乙型肝炎病毒(hepatitisbvirus、hbv)为属于嗜肝dna病毒属的病毒，且为直径约42nm的球状的dna病毒。病毒其本身包含被膜(包膜，envelope)、不完整双链的dna、dna聚合酶及逆转录酶等的由直径为27nm的芯(core)组成的dna病毒，称为丹氏(dane)颗粒。形成双重结构，外侧由hbs抗原(hepatitisbsurfaceantigen、hbsag)组成，内侧由hbc抗原(hepatitisbcoreantigen、hbcag)和基因dna组成(非专利文献1)。

hbs抗原除了丹氏颗粒以外，还以空心颗粒、小型球形颗粒或棒状颗粒形式存在。dna中有pre-s/s基因区域、p基因区域、x基因区域、pre-c/c基因区域这4种开放阅读框(openreadingframe，orf)。x基因区域的核心启动子(corepromoter)、c基因区域的precore区域参与hbe抗原(hepatitisbenvelopeantigen(乙型肝炎包被抗原)，hbeag)构成蛋白的产生，通过该区域的点突变(pointmutation)停止了hbe抗原构成蛋白的产生并且变为hbe抗原阴性。

若hbv侵入肝细胞中，则病毒基因移动到肝细胞核内，不完整环状双链dna转化为完全闭合双链dna(共价闭环dna(covalentyclosedcirculardna)，cccdna)。在hbv的慢性感染状态下，作为复制中间体的cccdna，在每一个肝细胞具有5～50个，作为小型染色体而存在。4种mrna从肝细胞核内的cccdna转录，其中，翻译作为结构蛋白的包含hbs抗原、hbc抗原、hbe抗原及逆转录酶的聚合酶、x蛋白。mrna之一以前基因组rna(pregenomicrna)的形式被捕获到核粒子中，通过逆转录酶的作用合成负链dna，接着合成正链dna成为不完整环状双链dna。而且，被由hbs抗原所形成的包膜包裹，变成病毒颗粒(丹氏颗粒)并释放到血液中。作为丹氏颗粒在血液中释放以外的增殖途径，由mrna翻译的包含hbs抗原、hbc抗原及p22cr抗原的空心颗粒(无dna核的粒子)和通过肝细胞膜的hbe抗原等作为与血液中释放丹氏颗粒不同的途径被大量释放和分泌到血液中。该作用被认为是避免hbv感染中宿主免疫机制的攻击的作用。hbe抗原、hbc抗原及p22cr抗原能够作为hbcr抗原(乙型肝炎核相关抗原(hepatitisbcore-relatedantigen)，hbcrag)而测量，并且被用作病毒复制的标记。

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒感染引起的病毒性肝炎的一种，认为全世界约3亿5000万人感染了乙型肝炎。

为了治疗乙型肝炎，使用干扰素及核酸类似物等，但其效果不充分。

另一方面，已知具有抗菌活性的吡啶酮羧酸衍生物(例如，专利文献1及专利文献2)。但是，并不知道专利文献1及专利文献2中所记载的吡啶酮羧酸衍生物具有抗病毒活性。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特公平2-061947号公报

专利文献2：日本特开昭61-246163号公报

非专利文献

非专利文献1：田中等，modernmedia，第54卷，12号，第347～352页

技术实现要素：

发明要解决的技术课题

本发明的课题在于提供一种具有抗hbv活性的化合物或其盐、药物组合物、抗乙型肝炎病毒剂、乙型肝炎病毒的dna的产生抑制剂、及乙型肝炎表面抗原产生抑制剂或分泌抑制剂。

用于解决技术课题的手段

本发明人等对上述课题进行了深入研究的结果，发现了由通式[1]表示的化合物或其盐具有优异的抗hbv活性，从而完成了本发明。

即，本发明提供以下。

＜1＞

一种由通式[1]表示的化合物或其盐：

[化学式编号1]

式中，r1表示可经取代的苯并噻唑基(其中，构成r1的苯并噻唑基的6元环的碳原子与吡啶酮环的氮原子键结)；

r2表示可经取代的c2-6烯基、可经取代的c2-6炔基、可经取代的c3-8环烷基、可经取代的芳基或可经取代的杂环式基团；

r3表示氢原子或羧基保护基。

＜2＞

如＜1＞所述的化合物或其盐，其中，

化合物为由通式[1-1]表示的化合物：

[化学式编号2]

式中，m个ra1分别独立地相同或不同，且表示卤素原子、氰基、硝基、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c1-6烷氧基、可经取代的c1-6烷基氨基、可经取代的二(c1-6烷基)氨基、可经取代的氨甲酰基、可经取代的氨磺酰基或可以被保护的羧基；

rb1表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c1-6烷氧基、可经取代的c1-6烷基氨基、可经取代的二(c1-6烷基)氨基、可经取代的酰氨基、可经取代的氨甲酰基、可经取代的氨磺酰基、可经取代的杂环式基团或可以被保护的羧基；

r2表示可经取代的c2-6烯基、可经取代的c2-6炔基、可经取代的c3-8环烷基、可经取代的芳基或可经取代的杂环式基团；

r3表示氢原子或羧基保护基；

m表示0至3的整数。

＜3＞

如＜2＞所述的化合物或其盐，其中，

m个ra1分别独立地相同或不同，为卤素原子、可经取代的c1-6烷基或可经取代的c1-6烷氧基；

m为0或1的整数。

＜4＞

如＜2＞或＜3＞所述的化合物或其盐，其中，

rb1为氢原子、卤素原子、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c1-6烷氧基、可经取代的c1-6烷基氨基、可经取代的二(c1-6烷基)氨基或可经取代的杂环式基团。

＜5＞

如＜1＞至＜4＞中任一项所述的化合物或其盐，其中，

r2为可经取代的苯基、可经取代的噻吩基、可经取代的噻唑基或可经取代的苯并噁嗪基。

＜6＞

如＜1＞至＜4＞中任一项所述的化合物或其盐，其中，

r2为可具有选自取代基组a1的一个以上的取代基的苯基、可具有选自取代基组a1的一个以上的取代基的噻吩基、可具有选自取代基组a1的一个以上的取代基的噻唑基、或由通式[2]表示的苯并噁嗪基：

[化学式编号3]

式中，ra2表示氢原子、可经取代的c1-6烷基、可经取代的酰基、可经取代的c1-6烷基磺酰基或可经取代的芳基磺酰基；

rb2表示氢原子、可经取代的c1-6烷基、可经取代的芳基、可经取代的酰基、可经取代的氨甲酰基、可经取代的氨磺酰基、可经取代的杂环式基团或可以被保护的羧基；

或者，ra2和rb2可以与它们所键结的原子一起形成可经取代的5元杂环或可经取代的6元杂环；*表示键结位置，

其中，上述取代基组a1包含：

卤素原子、

氰基、

硝基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的芳基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷氧基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷基氨基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的二(c1-6烷基)氨基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的氨甲酰基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的氨磺酰基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的杂环式基团、

及由可以被保护的羧基表示的基团；

上述取代基组a2包含：

卤素原子、

氰基、

硝基、

可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的c1-6烷基、

可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的芳基、

可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的c1-6烷氧基、

可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的c1-6烷基氨基、

可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的二(c1-6烷基)氨基、

可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的酰氨基、

可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的氨甲酰基、

可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的氨磺酰基、

可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的杂环式基团、

及由可以被保护的羧基表示的基团；

上述取代基组a3包含：

卤素原子、

氰基、

硝基、

可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的c1-6烷基、

可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的芳基、

可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的c1-6烷氧基、

可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的c1-6烷基氨基、

可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的二(c1-6烷基)氨基、

可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的氨甲酰基、

可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的氨磺酰基、

可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的杂环式基团、

及由可以被保护的羧基表示的基团；

上述取代基组a4包含：

卤素原子、

氰基、

硝基、

c1-6烷基、

芳基、

c1-6烷氧基、

c1-6烷基氨基、

二(c1-6烷基)氨基、

氨甲酰基、

氨磺酰基、

杂环式基团、

及由羧基表示的基团。

＜7＞

如＜6＞所述的化合物或其盐，其中，

取代基组a1为

卤素原子、

氰基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷氧基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷基氨基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的二(c1-6烷基)氨基、或

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的杂环式基团；

取代基组a2为

可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的c1-6烷氧基、

可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的酰氨基、或

可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的氨甲酰基；

取代基组a3为

可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的c1-6烷基、

可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的芳基、或

可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的c1-6烷氧基；

取代基组a4为

卤素原子、

氰基、或

c1-6烷基。

＜8＞

如＜6＞所述的化合物或其盐，其中，

取代基组a1为

卤素原子、

氰基、

硝基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的芳基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷氧基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷基氨基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的二(c1-6烷基)氨基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的氨甲酰基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的氨磺酰基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的杂环式基团、或

可以被保护的羧基；

取代基组a2为

卤素原子、

氰基、

硝基、

c1-6烷基、

芳基、

c1-6烷氧基、

c1-6烷基氨基、

二(c1-6烷基)氨基、

氨甲酰基、

氨磺酰基、

杂环式基团、或

羧基。

＜9＞

如＜6＞所述的化合物或其盐，其中，

取代基组a1为

卤素原子、

氰基、

硝基、

c1-6烷基、

芳基、

c1-6烷氧基、

c1-6烷基氨基、

二(c1-6烷基)氨基、

氨甲酰基、

氨磺酰基、

杂环式基团、或

羧基。

＜10＞

如＜6＞所述的化合物或其盐，其中，

ra2为氢原子或可经取代的c1-6烷基；

rb2为氢原子；

或者，ra2和rb2可以与它们所键结的原子一起形成可经取代的5元杂环。

＜11＞

一种药物组合物，其包含＜1＞至＜10＞中任一项所述的化合物或其盐。

＜12＞

一种抗乙型肝炎病毒剂，其包含＜1＞至＜10＞中任一项所述的化合物或其盐。

＜13＞

一种乙型肝炎病毒(也标记为hbv)的dna的产生抑制剂，其包含＜1＞至＜10＞中任一项所述的化合物或其盐。

＜14＞

一种乙型肝炎表面抗原(也标记为hbs抗原或hbsag)产生抑制剂或分泌抑制剂，其包含＜1＞至＜10＞中任一项所述的化合物或其盐。

本发明又提供以下。

＜a＞

如＜1＞至＜10＞中任一项所述的化合物或其盐，其使用于治疗或预防hbv感染。

＜b＞

如＜1＞至＜10＞中任一项所述的化合物或其盐的使用，其用于治疗或预防hbv感染。

＜c＞

如＜1＞至＜10＞中任一项所述的化合物或其盐的使用，其制造用于治疗或预防hbv感染的药物。

＜d＞

一种用于治疗或预防hbv感染的方法，其包含将＜1＞至＜10＞中任一项所述的化合物或其盐的有效量投药给对象的工序。

＜e＞

如＜1＞至＜10＞中任一项所述的化合物或其盐，其使用于抑制hbsag产生或分泌。

＜f＞

如＜1＞至＜10＞中任一项所述的化合物或其盐，其使用于抑制hbv的dna产生。

＜g＞

一种与hbv感染相关的疾病的治疗剂，其包含＜1＞至＜10＞中任一项所述的化合物或其盐。

＜h＞

一种hbv感染的治疗或预防方法，其包含将＜1＞至＜10＞中任一项所述的化合物或其盐投药给对象的工序。

＜i＞

一种与hbv感染相关的疾病的治疗方法，其包含将＜1＞至＜10＞中任一项所述的化合物或其盐投药给对象的工序。

＜j＞

一种抑制hbsag产生或分泌的方法，其包含将＜1＞至＜10＞中任一项所述的化合物或其盐投药给对象的工序。

＜k＞

一种抑制hbv的dna产生的方法，其包含将＜1＞至＜10＞中任一项所述的化合物或其盐投药给对象的工序。

发明效果

由本发明的通式[1]表示的化合物或其盐具有优异的抗hbv活性，并且作为抗乙型肝炎病毒剂有用。

具体实施方式

以下对本发明进行详细说明。

在本发明中，只要未特别说明，则％为质量％。

在本发明中，只要未特别说明，各术语具有以下含义。

卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

c1-3烷基是指甲基、乙基、丙基或异丙基。

c1-6烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基及己基等直链状或支链状的c1-6烷基。

c2-6烯基是指乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基、戊烯基及己烯基等直链状或支链状的c2-6烯基。

c2-6炔基是指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等直链状或支链状的c2-6炔基。

c3-8环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基及环己基等c3-8环烷基。

芳基是指苯基、甲苯基及萘基等c6-18芳基。

芳基c1-6烷基是指苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基及萘甲基等芳基c1-6烷基。

c1-3烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。

c1-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基以及己氧基等直链状或支链状的c1-6烷氧基。

c1-6烷氧基c1-6烷基是指甲氧基甲基、2-甲氧基乙基及1-乙氧基乙基等c1-6烷氧基c1-6烷基。

芳基c1-6烷氧基c1-6烷基是指苄氧基甲基以及苯乙基氧基甲基等芳基c1-6烷氧基c1-6烷基。

c2-6烷酰基是指乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、环丙基羰基、环丁基羰基及环戊基羰基等直链状、支链状或环状的c2-6烷酰基。

芳酰基是指苯甲酰基、甲苯酰基及萘甲酰基等c6-18芳基羰基。

杂环式羰基是指烟酰基、噻吩甲酰基、吡咯烷基羰基或呋喃甲酰基等。

酰基是指甲酰基、c2-6烷酰基、芳酰基或杂环式羰基等。

c1-6烷基磺酰基是指甲基磺酰基、乙基磺酰基以及丙基磺酰基等c1-6烷基磺酰基。

芳基磺酰基是指苯磺酰基、对甲苯磺酰基及萘磺酰基等c6-18芳基磺酰基。

c1-6烷基磺酰氧基是指甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基及丙基磺酰氧基等c1-6烷基磺酰氧基。

芳基磺酰氧基是指苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基及萘磺酰氧基等c6-18芳基磺酰氧基。

c1-3烷基氨基是指甲氨基、乙氨基、丙氨基或异丙氨基。

c1-6烷基氨基是指甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基及己氨基等直链状或支链状的c1-6烷基氨基。

二(c1-3烷基)氨基是指二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、n-乙基-n-甲基氨基及n-甲基-n-丙基氨基等直链状或支链状的二(c1-3烷基)氨基。

二(c1-6烷基)氨基是指二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、二(叔丁基)氨基、二戊氨基、二己氨基、n-乙基-n-甲基氨基以及n-甲基-n-丙基氨基等直链状或支链状的二(c1-6烷基)氨基。

芳基氨基是指苯氨基、对甲苯氨基及2-萘基氨基等c6-18芳基氨基。

酰氨基例如是指，甲酰氨基、乙酰氨基，丙酰氨基、环丙基羰基氨基、新戊酰氨基、苯甲酰基氨基、甲酰氨基、萘甲酰氨基、呋喃甲酰氨基、噻吩甲酰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、哌啶基羰基氨基、哌嗪基羰基氨基、吗啉基羰基氨基、吡啶基羰基氨基、嘧啶基羰基氨基、n-甲酰基-n-甲基氨基、n-乙酰基-n-甲基氨基、n-乙酰基-n-乙基氨基、n-苯甲酰基-n-甲基氨基、n-甲基-n-吡啶基羰基氨基、n-甲基-n-嘧啶基羰基氨基、n-甲酰基-n-苯基氨基及n-乙酰基-n-苯基氨基等由酰基取代的氨基、c1-6烷基氨基或芳基氨基。

单环的含氮杂环式基团是指氮杂环庚基、1,4-二氮杂环庚基、氮杂环丁基(azetidinyl)、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、吡啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、八氢吖辛基(octahydroazocinyl)、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、三唑基及四唑基等仅含有氮原子作为形成上述环的杂原子的单环的含氮杂环式基团。

单环的含氧杂环式基团是指四氢呋喃基、呋喃基、四氢哌喃基、二氢哌喃基或哌喃基。

单环的含硫杂环式基团是指噻吩基。

单环的含氮·氧杂环式基团是指恶唑基、异恶唑基、恶二唑基及吗啉基等仅含氮原子及氧原子作为形成上述环的杂原子的单环的含氮·氧杂环式基团。

单环的含氮·硫杂环式基团是指噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基及1,1-二氧硫代吗啉基等仅含氮原子及硫原子作为形成上述环的杂原子的单环的含氮·硫杂环式基团。

单环的杂环式基团是指单环的含氮杂环式基团、单环的含氧杂环式基团、单环的含硫杂环式基团、单环的含氮·氧杂环式基团或单环的含氮·硫杂环式基团。

二环式含氮杂环式基团是指吲哚啉基、吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚基、吡咯并吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、异喹啉基、二氢喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、二氢喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基以及奎宁环基等仅含氮原子作为形成上述环的杂原子的二环式的含氮杂环式基团。

二环式含氧杂环式基团是指2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基(chromenyl)、异苯并二氢吡喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、1,3-苯并二恶烷基及1,4-苯并二恶烷基等仅含氧原子作为形成上述环的杂原子的二环式的含氧杂环式基团。

二环式含硫杂环基是指2,3-二氢苯并噻吩基及苯并噻吩基等仅含硫原子作为形成上述环的杂原子的二环式的含硫杂环式基团。

二环式含氮·氧杂环式基团是指二氢苯并恶唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并恶二唑基、苯并吗啉基、二氢哌喃并吡啶基(dihydropyranopyridyl)、二氢二恶英并吡啶基(dihydrodioxinopyridyl)及二氢吡啶并噁嗪基(dihydropyridoxazinyl)等仅含氮原子及氧原子作为形成上述环的杂原子的二环式的含氮·氧杂环基。

二环式含氮·硫杂环式基团是指二氢苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基及苯并噻二唑基等含氮原子及硫原子作为形成上述环的杂原子的二环式的含氮·硫杂环基。

二环式杂环式基团是指二环式含氮杂环式基团、二环式含氧杂环式基团、二环式含硫杂环式基团、二环式含氮·氧杂环式基团或二环式含氮·硫杂环式基团。

螺环式杂环基是指2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧-8-氮杂螺[4.5]癸基及1-硫-8-氮杂螺[4.5]癸基、6-氧-6-氮杂螺[3.3]庚基及2-氧-5-氮杂螺[3.4]辛基等含一个以上的氮原子、氧原子或硫原子作为形成上述环的杂原子的螺环式杂环基。

杂环式基团是指单环的杂环式基团、二环式杂环式基团或螺环式杂环基等。

取代基组α：卤素原子、硝基、氰基、可由选自取代基组β的一个以上的基团经取代的c1-6烷基、可由选自取代基组β的一个以上的基团取代的芳基、可由选自取代基组β的一个以上的基团取代的c1-6烷氧基、可由选自取代基组β的一个以上的基团取代的c1-6烷基氨基、可由选自取代基组β的一个以上的基团取代的二(c1-6烷基)氨基、可由选自取代基组β的一个以上的基团经取代的杂环式基团、氧基。

取代基组β：卤素原子、硝基、氰基、c1-6烷基、芳基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、杂环式基团、氧基。

作为羧基保护基，包含可用作通常的羧基的保护基的全部基团，例如可列举greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis第5版、第686～836页、2014年、johnwiley sons,inc.中所记载的基团。具体而言，可列举c1-6烷基、芳基c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基或芳基c1-6烷氧基c1-6烷基等。这些基团可由选自取代基组α的一个以上的基团取代。

作为脱离基，可列举卤素原子、c1-6烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。c1-6烷基磺酰氧基及芳基磺酰氧基可由选自取代基组α的一个以上的基团取代。

作为醇类，可列举甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或2-甲基-2-丙醇等。

作为醚类，可列举二乙基醚、二异丙基醚、二恶烷、四氢呋喃、苯甲醚、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚或二乙二醇二乙基醚等。

作为芳香族烃类，可列举苯、甲苯或二甲苯等。

本发明中使用的由通式[1]表示的化合物中，作为优选的化合物，可列举以下化合物。

r1为可经取代的苯并噻唑基。其中，构成r1的苯并噻唑基的6元环的碳原子与吡啶酮环的氮原子键结。

r1的苯并噻唑基可由选自取代基组a1的一个以上的基团取代。

由通式[1]表示的化合物，优选为由通式[1-1]

[化学式编号4]

(式中，ra1、rb1、r2、r3及m具有与上述相同的含义。)表示的化合物。

m个ra1分别独立地相同或不同，为卤素原子、氰基、硝基、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c1-6烷氧基、可经取代的c1-6烷基氨基、可经取代的二(c1-6烷基)氨基、可经取代的氨甲酰基、可经取代的氨磺酰基或可以被保护的羧基。

ra1的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、氨甲酰基及氨磺酰基可由选自取代基组a1的一个以上的基团取代。

优选ra1为卤素原子、可经取代的c1-6烷基或可经取代的c1-6烷氧基的化合物。

更优选ra1为氟原子、氯原子、可经取代的c1-3烷基或可经取代的c1-3烷氧基的化合物，进一步优选ra1为甲基的化合物。

rb1为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c1-6烷氧基、可经取代的c1-6烷基氨基、可经取代的二(c1-6烷基)氨基、可经取代的酰氨基、可经取代的氨甲酰基、可经取代的氨磺酰基、可经取代的杂环式基团或可以被保护的羧基。

rb1的c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、酰氨基、氨甲酰基、氨磺酰基及杂环式基团可由选自取代基组a1的一个以上的基团取代。

作为rb1被取代的取代基组a1，优选可由选自取代基组a2的一个以上的基团取代的c1-3烷基、可由选自取代基组a2的一个以上的基团取代的c1-3烷氧基或可由选自取代基组a2的一个以上的基团取代的杂环式基团。

优选rb1为氢原子、卤素原子、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c1-6烷氧基、可经取代的c1-6烷基氨基、可经取代的二(c1-6烷基)氨基或可经取代的杂环式基团的化合物。

更优选rb1为氢原子、氟原子、氯原子、可经取代的c1-3烷基、可经取代的c1-3烷氧基、可经取代的c1-3烷基氨基、可经取代的二(c1-3烷基)氨基或可经取代的杂环式基团的化合物。

进一步优选rb1为氢原子、甲基、甲氧基、可经取代的c1-3烷基氨基、可经取代的二(c1-3烷基)氨基或可经取代的杂环式基团的化合物。

rb1为可经取代的c1-3烷基氨基时，特别优选为被具有选自吡啶基及嘧啶基的一个以上的取代基的杂环式基团取代的c1-3烷基氨基的化合物。

rb1为可经取代的二(c1-3烷基)氨基时，进一步优选为被c1-3烷氧基取代的二(c1-3烷基)氨基的化合物。

rb1为可经取代的杂环式基团时，进一步优选为可经取代的单环的杂环式基团，更进一步优选为可经取代的单环的含氮杂环式基团或可经取代的单环的含氮·氧杂环式基团。

rb1为可经取代的杂环式基团时，特别优选为具有选自c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷基及二(c1-3烷基)氨基的一个以上的取代基的杂环式基团。

作为rb1的单环的含氮杂环式基团，特别优选为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁基(azetidinyl)或1,4-二氮杂环庚烷基。

作为rb1的单环的含氮·氧杂环式基团，特别优选为吗啉基。

m为0～3的整数。

优选m为0或1的化合物，更优选m为0的化合物。

r2为可经取代的c2-6烯基、可经取代的c2-6炔基、可经取代的c3-8环烷基、可经取代的芳基或可经取代的杂环式基团。

r2的c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、芳基及杂环式基团可由选自取代基组a1的一个以上的基团取代。

优选r2为可经取代的芳基或可经取代的杂环式基团的化合物，更优选r2为可经取代的苯基、可经取代的噻吩基、可经取代的噻唑基或可经取代的苯并噁嗪基的化合物，进一步优选r2为可具有选自取代基组a1的一个以上的取代基的苯基、可具有选自取代基组a1的一个以上的取代基的噻吩基、可具有选自取代基组a1的一个以上的取代基的噻唑基、或由通式[2]

[化学式编号5]

(式中，ra2、rb2及*具有与上述相同的含义。)表示的苯并噁嗪基的化合物。

关于r2的取代基的数量，优选为一个或两个。

ra2为氢原子、可经取代的c1-6烷基、可经取代的酰基、可经取代的c1-6烷基磺酰基或可经取代的芳基磺酰基。

ra2的c1-6烷基、酰基、c1-6烷基磺酰基及芳基磺酰基可由选自取代基组a1的一个以上的基团取代。

优选ra2为氢原子或可经取代的c1-6烷基的化合物，更优选ra2为氢原子或可经取代的c1-3烷基的化合物。

rb2为氢原子、可经取代的c1-6烷基、可经取代的芳基、可经取代的酰基、可经取代的氨甲酰基、可经取代的氨磺酰基、可经取代的杂环式基团或可以被保护的羧基。

rb2的c1-6烷基、芳基、酰基、氨甲酰基、氨磺酰基及杂环式基团可由选自取代基组a1的一个以上的基团取代。

优选rb2为氢原子的化合物。

作为另一方式，ra2和rb2可以与它们所键结的原子一起形成可经取代的5元杂环或可经取代的6元杂环。

ra2、rb2及它们所键结的原子一起形成的5元杂环或6元杂环可以由选自取代基组a1的一个以上的基团取代。

作为ra2、rb2及它们所键结的原子一起形成的5元杂环，例如可列举吡咯烷、咪唑啶及吡唑啶等。作为优选的5元杂环，可列举吡咯烷等。

作为ra2、rb2及它们所键结的原子一起形成的6元杂环，例如可列举哌啶、四氢吡啶、哌嗪及吗啉等。

优选ra2和rb2与它们所键结的原子一起形成可经取代的5元杂环。

更优选ra2为氢原子或可经取代的c1-6烷基，rb2为氢原子的化合物；或ra2和rb2与它们所键结的原子一起形成可经取代的5元杂环的化合物。

进一步优选ra2和rb2与它们所键结的原子一起形成可经取代的5元杂环的化合物。

取代基组a1：

卤素原子、氰基、硝基、可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷基、可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的芳基、可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷氧基、可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷基氨基、可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的二(c1-6烷基)氨基、可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的氨甲酰基、可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的氨磺酰基、可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的杂环式基团、可以被保护的羧基。

取代基组a2：

卤素原子、氰基、硝基、可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的c1-6烷基、可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的芳基、可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的c1-6烷氧基、可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的c1-6烷基氨基、可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的二(c1-6烷基)氨基、可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的酰氨基、可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的氨甲酰基、可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的氨磺酰基、可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的杂环式基团、可以被保护的羧基。

取代基组a3：

卤素原子、氰基、硝基、可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的c1-6烷基、可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的芳基、可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的c1-6烷氧基、可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的c1-6烷基氨基、可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的二(c1-6烷基)氨基、可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的氨甲酰基、可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的氨磺酰基、可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的杂环式基团、羧基。

取代基组a4：

卤素原子、氰基、硝基、c1-6烷基、芳基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、杂环式基团、羧基。

r2为可具有选自取代基组a1的一个以上的取代基的苯基时，优选取代基组a1为

卤素原子、

氰基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷氧基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷基氨基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的二(c1-6烷基)氨基、或

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的杂环式基团；

取代基组a2为

可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的c1-6烷氧基、

可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的酰氨基、或

可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的氨甲酰基；

取代基组a3为

可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的c1-6烷基、

可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的芳基、或

可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的c1-6烷氧基；

取代基组a4为

卤素原子、

氰基、或

c1-6烷基。

更优选取代基组a1为

卤素原子、

氰基、

c1-3烷氧基、

二(c1-3烷基)氨基、或

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的吡咯烷基；

取代基组a2为

可具有选自取代基组a3的一个以上的取代基的c1-3烷氧基；

取代基组a3为

可具有选自取代基组a4的一个以上的取代基的苯基、或

c1-3烷氧基；

取代基组a4为卤素原子。

作为另一方式，r2为可具有选自取代基组a1的一个以上的取代基的噻吩基时，优选取代基组a1为

卤素原子、

氰基、

硝基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的芳基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷氧基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的c1-6烷基氨基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的二(c1-6烷基)氨基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的氨甲酰基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的氨磺酰基、

可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的杂环式基团、或

可以被保护的羧基；

取代基组a2为

卤素原子、

氰基、

硝基、

c1-6烷基、

芳基、

c1-6烷氧基、

c1-6烷基氨基、

二(c1-6烷基)氨基、

氨甲酰基、

氨磺酰基、

杂环式基团、或

羧基。

更优选取代基组a1为可具有选自取代基组a2的一个以上的取代基的芳基；

取代基组a2为卤素原子或氰基。

而且，作为另一方式，r2为可具有选自取代基组a1的一个以上的取代基的噻唑基时，优选取代基组a1为

卤素原子、

氰基、

硝基、

c1-6烷基、

芳基、

c1-6烷氧基、

c1-6烷基氨基、

二(c1-6烷基)氨基、

氨甲酰基、

氨磺酰基、

杂环式基团、或

羧基。

更优选取代基组a1为杂环式基团，进一步优选为吡咯烷基。

r3为氢原子或羧基保护基。

优选r3为氢原子的化合物。

本发明的4-吡啶酮化合物或其盐优选为选自包含以下的组中的至少一种化合物或其盐：6-(3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、1-(2-((r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-((r)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、(s)-1-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、(r)-1-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、(s)-1-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、(r)-1-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、1-(2-((3r、4r)-3,4-二甲氧基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-6-((s)-2,3,3a、苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-7-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、(s)-1-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-6-(2,3,3a,4-四氢-1h-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-7-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、(r)-6-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-吗啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、6-(4-((r)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-((r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、(r)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-吗啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、(r)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、6-(3-氟-4-((r)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-((s)-3-吗啉代吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、(r)-1-(2-(3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、6-(3-氟-4-((r)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1-(2-(3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、(r)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(3-氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、(r)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(3-甲氧基丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、(r)-1-(2-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、(r)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸、(r)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸及(r)-6-(3-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-(3-(2-甲氧基乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸。

作为由通式[1]表示的化合物的盐，能够列举通常已知的氨基等碱性基或羟基或羧基等酸性基中的盐。

作为碱性基中的盐，例如可列举与盐酸、溴化氢酸、硝酸及硫酸等的矿物酸的盐；与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬胺酸、三氯乙酸以及三氟乙酸等的有机羧酸的盐；以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等的磺酸的盐。

作为酸性基中的盐，例如可列举与钠以及钾等的碱金属的盐；与钙及镁等的碱土类金属的盐；铵盐；以及与三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、4-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因(procaine)、二苄基胺、n-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)及n,n’-二苄基乙二胺等的含氮有机碱的盐等。

在上述盐中，作为优选的盐，可列举药理学上可接受的盐。

由通式[1]表示的化合物中，存在异构物(例如，光学异构物、几何异构物及互变异构物等)的情况下，本发明包含这些异构物，并且，为包含溶剂合物、水合物及各种形状的结晶。

而且，本发明也包含由通式[1]表示的化合物的前体药物。

接着，对由通式[1]表示的化合物的制造法进行说明。

由通式[1]表示的化合物通过组合本身公知的方法来制造，例如能够通过以下所示的制造法制造。

[制造法1]

[化学式编号6]

(式中，x1为卤素原子，r4为c1-6烷基，r1、r2、r3具有与上述相同的含义。)

由x1表示的卤素原子优选为氯原子。

r4优选为甲基。

由通式[s4]表示的化合物能够通过使自由通式[s1]表示的化合物衍生的酸卤化物[s2]与由通式[s3]表示的化合物反应之后，使其处于酸性条件下来制造。

由通式[s2]表示的化合物与由通式[s3]表示的化合物的反应在碱的存在下，在溶剂中进行。

作为该反应中所使用的溶剂，只要为不影响反应的溶剂，则并无特别限定，作为优选的溶剂，优选醚类。

溶剂的使用量并无特别限定，相对于由通式[s3]表示的化合物，优选1～500倍量(v/w)，更优选1～100倍量(v/w)。

作为该反应中视需要而使用的碱，优选双(三甲基硅烷基)酰胺锂等有机碱。

碱的使用量相对于由通式[s3]表示的化合物，优选1～10倍摩尔，更优选1～5倍摩尔，进一步优选0.1～3倍摩尔。

该反应优选为在惰性气体(例如为氮气、氩气)气氛下以-78～0℃实施1分钟～1周即可。

由通式[1]表示的化合物通过使由通式[s4]表示的化合物与由通式[s5]表示的化合物在酸的存在下反应来制造。

作为该反应中使用的溶剂，只要为不影响反应的溶剂，则并无特别限定，作为优选的溶剂，优选醇类及芳香族烃类。

溶剂的使用量并无特别限定，相对于由通式[s4]表示的化合物，优选1～500倍量(v/w)，更优选1～100倍量(v/w)。

作为该反应中视需要而使用的酸，优选乙酸及对甲苯磺酸等酸。

酸的使用量相对于由通式[s4]表示的化合物，优选1～100倍摩尔。

该反应优选为在0～150℃下实施1分钟～1周即可。

该反应可以在微波照射下进行。

由通式[1a]表示的化合物能够通过使由通式[1]表示的化合物进行脱保护反应而制造。

脱保护例如通过w.greene等人，在protectivegroupsinorganicsynthesis，第5版，第686～836页，2014年，johnwiley sons,inc.中记载的方法或根据其的方法进行即可。

作为脱保护中使用的碱，优选氢氧化钠。

该反应优选为在0～150℃下实施1分钟～1周即可。

在上述制造法中所使用的化合物中，存在异构物(例如，光学异构物、几何异构物以及互变异构物等)的情况下，能够使用这些异构物。并且，存在溶剂合物、水合物以及各种形状的结晶的情况下，也能够使用这些溶剂合物、水合物以及各种形状的结晶。

上述制造法中使用的化合物及这些中间体中，具有可保护的取代基(例如，氨基、羟基或羧基等)的化合物能够预先用通常的保护基保护这些基团，并在反应后，通过本身公知的方法脱离这些保护基。

上述制造法所中获得的化合物通过进行例如缩合、加成、氧化、还原、重排、取代、卤化、脱水或水解等的原本已知的反应，或通过适当组合这些反应，而能够衍生为其他的化合物或其盐。

本发明中所谓“药物”、“剂”或“药物组合物”是除了为有效成分的本发明的化合物或其盐以外，可做成适当混合有制剂化所使用的赋形剂、载体(carrier)以及稀释剂等的制剂辅助剂的组合物。“药物”、“剂”或“药物组合物”可含其他有效成分，并且可与含其他有效成分的药物一起使用。

使用本发明的由通式[1]表示的化合物或其盐作为药物、剂或药物组合物时，通常可以适当地混合药理学上可接受的添加物。

作为添加物，例如可列举赋形剂、崩解剂、键结剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、着香剂、界面活性剂、涂布剂及可塑剂。

作为赋形剂，例如可列举赤藻糖醇、甘露糖醇、木糖醇及山梨糖醇等的糖醇类；白糖、粉糖、乳糖及葡萄糖等的糖类；α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精及磺酸基丁基醚β-环糊精钠等的环糊精类；结晶纤维素以及微结晶纤维素等的纤维素类；以及玉米淀粉、马铃薯淀粉及预糊化淀粉(pregelatinizedstarch)等的淀粉类等。

作为崩坏剂，例如可列举羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellosesodium)、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮(crospovidone)、低取代度羟丙基纤维素以及部分预糊化淀粉。

作为键结剂，例如可列举羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠及甲基纤维素。

作为润滑剂，例如可列举硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、含水二氧化硅、轻质无水硅酸以及蔗糖脂肪酸酯。

作为矫味剂，例如可列举阿斯巴甜、糖精、甜菊、索马甜(thaumatin)及乙酰磺胺酸钾(acesulfamepotassium)。

作为着色剂，例如可列举二氧化钛、三二氧化铁、黄色三二氧化铁、黑氧化铁、食用红色102号、食用黄色4号及食用黄色5号。

作为着香剂，例如可列举柳橙油、柠檬油、薄荷油及松油等的精油；柳橙香精及薄荷香精等的香精；樱桃香料、香草香料及水果香料等的香料；苹果香粉(applemicron)、香蕉香粉(bananamicron)、桃香粉(peachmicron)、草每香粉(strawberrymicron)及柳橙香粉(orangemicron)等的粉末香料；香草醛；及乙基香草醛。

作为界面活性剂，例如可列举月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛基钠、聚山梨醇酯以及聚氧乙烯固化蓖麻油。

作为涂布剂，例如可列举羟丙基甲基纤维素、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物e、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物rs、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物l、甲基丙烯酸共聚物ld及甲基丙烯酸共聚物s。

作为可塑剂，例如可列举柠檬酸三乙酯、聚乙二醇(macrogol)、甘油三乙酸酯(triacetin)及丙二醇。

这些添加物可组合任一种或二种以上来使用。

配合量并无特别限定，可根据各自的目的，以使其效果充分地表现的方式适当配合即可。

这些根据常法，能够以锭剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、液剂、粉体制剂、栓剂、点眼剂、点鼻剂、点耳剂、贴附剂、软膏剂或注射剂等的形态，以口服或非口服来投药。并且，投药方法、投药量以及投药次数可根据患者的年龄、体重及症状而适当选择。通常，对于成人，通过口服或非口服(例如，注射、点滴及向直肠部位的投药等)投药，每1日将0.01～1000mg/kg分成1次至数次投药即可。

预防是指抑制发作、降低发作风险或延迟发作等。

治疗是指改善或抑制成为对象的疾病或状态的进展。

处置是指对各种疾病的预防或治疗等。

治疗剂是指以对各种疾病进行预防或治疗等的目的而提供的物质。

本发明的抗乙型肝炎病毒剂对于治疗或预防hbv感染时有用。

本发明的由通式[1]表示的化合物或其盐抑制hbsag产生或分泌，并能够抑制hbv基因表达(hbv的dna产生)。因此，本发明的由通式[1]表示的化合物或其盐用于治疗或预防hbv感染。

本发明涉及一种由通式[1]表示的化合物或其盐用于抑制hbsag产生或分泌。

本发明涉及一种由通式[1]表示的化合物或其盐用于抑制hbv的dna产生。

本发明涉及一种由通式[1]表示的化合物或其盐用于抑制hbv的基因表达。

本发明涉及一种由通式[1]表示的化合物或其盐用于治疗或预防hbv感染。

本发明的目的为，由通式[1]表示的化合物或其盐用于制造治疗或预防与hbv感染相关的疾病时有用的药物。

与hbv感染相关的疾病包含进行性肝纤维化、炎症及坏死，这些进展为肝固化、末期肝病及肝细胞癌。

本发明特别涉及一种由通式[1]表示的化合物或其盐用于制造用于治疗或预防hbv感染的药物。

另一方式包含用于治疗或预防hbv感染的方法，该方法包含以下步骤：投药有效量的由通式[1]表示的化合物、立体异构体、互变异构体、前体药物、复合体或在药物学上可接受的这些的盐。

有效量是指治疗有效量或预防有效量。治疗有效量是指足以稳定受到感染的对象的hbv感染、足以降低hbv感染或根除hbv感染的量。预防有效量是指足以预防有感染风险的对象的hbv感染的量。

实施例

接着，列举参考例及实施例说明本发明，但本发明并不限定于这些。

未特别记载的情况下，经由柱色谱法的纯化使用了自动纯化装置isolera(biotage公司)或中压液体色谱仪yflcw-prep2xy(yamazencorporation)。

未特别记载的情况下，硅胶柱色谱法中的载体使用了snapkp-silcartridge(biotage公司)、chromatorexq-packsi50(fujisilysiachemikalltd.)、hi-flashcolumnsw001、w002、w003、w004或w005(yamazencorporation)。

nh二氧化硅使用了snapkp-nhcartridge(biotage公司)或chromatorexnh60(fujisilysiachemikalltd.)。

未特别记载的情况下，硅胶柱色谱法中的载体使用了snapkp-silcartridge(biotage公司)、hi-flashcolumnsw001、w002、w003、w004或w005(yamazencorporation)。

nh二氧化硅使用了snapkp-nhcartridge(biotage公司)。

洗脱液中的混合比为容量比。

例如，“100-0％己烷/乙酸乙酯→100-80％乙酸乙酯/甲醇”是指，“100％己烷/0％乙酸乙酯的洗脱液变化成0％己烷/100％乙酸乙酯的洗脱液之后，将100％乙酸乙酯/0％甲醇的洗脱液变化成80％乙酸乙酯/20％甲醇的洗脱液”。

ms质谱使用同时进行acquitysqdlc/mssystem(waters公司，离子化法：esi(electrosprayionization：电喷射离子化))法或lcms-2010ev(shimadzucorporation、离子化法：esi及apci(atmosphericpressurechemicalionization：大气压化学离子化))的离子化法来测量。

未特别记载的情况下，表中的ms是指ms(esim/z)：(m+h)。

微波反应装置使用了initiatortm(biotage公司)。

nmr光谱使用四甲基硅烷作为内部基准，并使用brukerav300(bruker公司)来测量，全部的δ值以ppm表示。

nmr测量中的缩写具有以下含义。

s：单线

brs：宽单线

d：双重线

dd：双双重线

t：三重线

q：四重线

m：多重线

dmso-d6：重二甲基亚砜

meod：重甲醇(md3od)

保持时间(rt)使用sqd(waters公司)来测量，以分钟(min)来表示。

柱：waters公司制behc181.7μm，2.1x30mm

溶剂：a液：0.1％甲酸-水

b液：0.1％甲酸-乙腈

渐变周期：0.00min(a液/b液＝95/5)、2.00min(a液/b液＝5/95)、3.00min(a液/b液＝5/95)

流速：0.5ml/min

柱温：室温

检测波长：254nm

各参考例和实施例中，各缩写具有以下含义。

boc：叔丁氧基羰基

diea：n,n-二异丙基乙胺

dmf：n,n-二甲基甲酰胺

et：乙基

me：甲基

nmp：n-甲基-2-吡咯烷酮

rt,rt：滞留时间

thf：四氢呋喃

[参考例1]

[化学式编号7]

将1.3mol/l双(三甲基硅烷基)酰胺锂-thf溶液(23ml)冷却至-60℃之后，滴加了4-(二甲基氨基)苯甲酰氯(2.73g)及乙基＝2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧丁酸酯(2.50g)的thf溶液(40ml)。升温至室温，搅拌了1小时。将反应混合物冷却至-60℃之后，添加了3mol/l盐酸、乙酸乙酯及水。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所获得的残留物悬浮于乙醇及己烷的混合溶剂中，滤取析出物，获得了褐色固体的6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-氧代-4h-吡喃-3-羧酸乙酯(0.89g)。

ms(esim/z)：288(m+h)

rt(min)：1.29

[参考例2]

[化学式编号8]

在4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(4.88g)的甲苯(60ml)悬浮液中添加2滴dmf及草酰氯(5.47ml)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下蒸馏除去溶剂获得残留物。将1.3mol/l双(三甲基硅烷基)酰胺锂/thf(43.1ml)冷却至-60℃之后，滴加了残留物及乙基＝2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(4.73g)的thf溶液(40ml)。升温至室温，搅拌了30分钟。将反应混合物冷却至-60℃之后，添加3mol/l盐酸(90ml)及乙酸乙酯(20ml)，滤取了析出物。分取滤液的有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去了溶剂。将所获得的残留物和滤取的析出物合并悬浮于乙醇和己烷的混合溶剂中，滤取析出物，获得了淡褐色固体的4-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4h-吡喃-3-羧酸乙酯(5.69g)。

ms(esim/z)：314(m+h)

rt(min)：1.49

[参考例3]

[化学式编号9]

4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(5.42g)的nmp溶液(15ml)中添加diea(7.6g)及1,4-二碘丁烷(9.44g)，在90℃下搅拌了5.5小时。追加diea(1.52g)及1,4-二碘丁烷(1.89g)并在90℃下搅拌了4小时。将反应混合物冷却至室温之后，添加饱和食盐水，以甲苯及乙酸乙酯的混合溶液进行了提取。用水及饱和食盐水清洗有机层，并用甲苯提取水层。将有机层及提取层合并用无水硫酸钠干燥之后，在减压下蒸馏除去溶剂。

在所获得的残留物的甲醇溶液(50ml)中添加25％氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌一夜。在反应混合物中在冰冷下添加3mol/l盐酸(15.2ml)，蒸馏除去了溶剂。滤取析出物，用水清洗所获得的固体，用乙腈共沸以获得褐色固体的3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(2g)。

ms(esim/z)：222(m+h)

rt(min)：0.95

[参考例4]

[化学式编号10]

在4-氨基苯甲酸乙酯(3.0g)的nmp溶液(25ml)中添加diea(7.4g)及1,4-二碘丁烷(9.4g)，在100℃下搅拌了11小时。追加diea(5.6g)、1,4-二碘丁烷(7.1g)并在100℃下搅拌了6小时。将反应混合物冷却至室温之后，添加水及饱和食盐水，用甲苯和乙酸乙酯的混合溶液进行提取。用水及饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥之后，在减压下蒸馏除去溶剂。

在所获得的残留物的乙腈溶液(100ml)中添加n-溴琥珀酰亚胺(2.7g)，在室温下搅拌2小时。追加n-溴琥珀酰亚胺(2.4g)并在室温下搅拌了2小时。在反应混合物中添加5％硫代硫酸钠水溶液(20ml)之后，蒸馏除去溶剂。在所获得的混合物中添加水，以甲苯和乙酸乙酯的混合溶液进行了提取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥之后，在减压下蒸馏除去溶剂。

在所获得的残留物的甲醇溶液(100ml)中添加5.0mol/l氢氧化钠水溶液(12ml)，在室温下搅拌一夜。添加5.0mol/l氢氧化钠水溶液(12ml)，在冰冷下搅拌了4小时。在反应混合物中添加盐酸水，蒸馏除去了溶剂。滤取析出物，用水及叔丁基甲基醚清洗所获得的固体，获得淡褐色固体的3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(6.00g)。

ms(esim/z)：270(m+h)

rt(min)：1.46

[参考例5]

[化学式编号11]

以与参考例3相同的方式获得了以下化合物。

3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸

ms(esim/z)：226(m+h)

rt(min)：1.43

[参考例6]

[化学式编号12]

以与参考例3相同的方式获得了以下化合物。

3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸

ms(esim/z)：210(m+h)

rt(min)：1.35

[参考例7]

[化学式编号13]

(1)

向4-溴代苯甲酸乙酯(1.0g)、氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(ii)(173mg)、碳酸铯(4.27g)、(r)-吡咯烷-3-醇(1.14g)及1,2-二甲氧基乙烷(15ml)的混合物照射微波(initiatortm，120℃，30分钟，2.45ghz，0-240w)。反复3次相同的反应，冷却至室温之后，将所获得的反应混合物合并，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱液；80-30％n-己烷/乙酸乙酯]纯化所获得的残留物，获得了黄色固体的(r)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(3.80g)。

ms(esim/z)：236(m+h)

rt(min)：1.17

(2)

在(1)中获得的(r)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(4.06g)、对甲苯磺酸甲酯(6.43g)、dmf(20ml)及thf(40ml)的混合物中，在冰冷下添加氢化钠(1.38g、60％、分散于液体石蜡中)。升温至室温并搅拌1小时之后，添加了1mol/l盐酸(15ml)及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液清洗之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱液；100-60％n-己烷/乙酸乙酯]纯化所获得的残留物，获得了黄色油状物的(r)-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯。

ms(esim/z)：250(m+h)

rt(min)：1.48

(3)

在所获得的(r)-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的甲醇(30ml)的混合溶液中添加1mol/l氢氧化钠水溶液(15ml)，在80℃下搅拌了2小时。在反应混合物中添加甲醇(10ml)及1mol/l氢氧化钠水溶液(15ml)，在80℃下搅拌了5小时。将反应混合物冷却至室温之后，添加3mol/l盐酸，在减压下蒸馏除去溶剂。将所获得的残留物悬浮于水中，滤取析出物，获得了白色固体的(r)-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酸(3.42g)。

ms(esim/z)：222(m+h)

rt(min)：1.04

[参考例8]

[化学式编号14]

(1)

将4-溴-3-氯苯甲酸乙酯(4.78g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(342mg)、(r)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(699mg)、叔丁醇钠(2.52g)、(r)-吡咯烷-3-醇(3.16g)及甲苯(150ml)的混合物在加热回流下搅拌了1小时。将反应混合物冷却至室温之后，滤除不溶物，并在减压下蒸馏除去溶剂。在所获得的残留物中添加乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水清洗之后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱液；50-0％n-己烷/乙酸乙酯]纯化所获得的残留物，获得了褐色油状物的(r)-3-氯-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(982mg)。

ms(esim/z)：270(m+h)

rt(min)：1.35

(2)

以与参考例7-(2)、(3)相同的方式获得了以下化合物。

(r)-3-氯-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酸

ms(esim/z)：256(m+h)

rt(min)：1.22

[参考例9]

[化学式编号15]

在4-氟-3-羟基苯甲酸甲酯(3.25g)、(r)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基(5.0g)、三苯基膦(6.52g)及thf(60ml)的混合物中在冰冷下添加2.2mol/l偶氮二甲酸二乙酯-甲苯溶液(11.3ml)。升温至室温并搅拌一夜之后，在减压下蒸馏除去溶剂。在所获得的残留物中添加水(20ml)及乙酸乙酯(70ml)。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗之后，用无水硫酸钠干燥。在所获得的有机层中在室温下添加氯化镁(6.4g)，升温并在50℃下搅拌了1小时。将反应混合物冷却至室温之后，滤除不溶物，并在减压下蒸馏除去溶剂。

在所获得的残留物中在室温下添加5～10w/w％盐酸-甲醇(30ml)并搅拌了5天。在减压下蒸馏除去溶剂之后，添加了乙酸乙酯(80ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)及碳酸钠。分取有机层之后，用乙酸乙酯提取水层。将有机层及提取液合并在减压下蒸馏除去溶剂。

将所获得的残留物和二甲基亚砜(33ml)及碳酸钾(2.64g)的混合物在80℃下搅拌了5小时。将反应混合物冷却至室温之后，添加饱和食盐水(75ml)，滤取固体物质，并用水清洗。将滤液和清洗液体合并，用甲苯进行了提取。将所获得的固体物质和提取液合并，在减压下蒸馏除去溶剂。

在所获得的残留物中添加甲醇(60ml)及5mol/l氢氧化钠水溶液(20ml)，在室温下搅拌5天。将反应混合物升温并在50℃下搅拌2小时之后，在加热回流下搅拌了6小时。将反应混合物冷却至冰冷下之后，添加了浓盐酸(12.1ml)。滤取析出物，用水清洗。用乙酸乙酯清洗所获得的析出物，获得了黄色固体的(r)-2,3,3a,4-四氢-1h-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-7-羧酸(3.34g)。

ms(esim/z)：220(m+h)

rt(min)：1.15

[参考例10]

[化学式编号16]

向2-溴噻唑-5-羧酸(0.5g)、吡咯烷(2ml)、碳酸钾(1.66g)及1,2-二甲氧基乙烷(15ml)的混合物照射了微波(initiatortm，130℃，1小时，2.45ghz，0-240w)。将反应混合物冷却至室温之后，滤取固体物质。将所获得的固体物质溶解于水中，添加了3mol/l盐酸。滤取析出物，获得了黄色固体的2-(吡咯烷-1-基)噻唑-5-羧酸(229mg)。

ms(esim/z)：199(m+h)

rt(min)：0.59

[参考例11]

[化学式编号17]

(1)

在(r)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基(250mg)、1-(溴甲基)-4-氟苯(1.08g)、dmf(0.5ml)及thf(2.5ml)的混合物中在室温下添加了氢化钠(230mg、60％、分散于液体石蜡中)。在室温下搅拌1小时之后，添加了饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液清洗之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱液；100-60％n-己烷/乙酸乙酯]纯化所获得的残留物，获得了(r)-3-((4-氟苄基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基(381mg)。

ms(esim/z)：296(m+h)

rt(min)：1.68

(2)

在(1)中所获得的(r)-3-((4-氟苄基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基(381mg)及环戊基甲基醚(4ml)的混合物中在室温下添加4.0mol/l氯化氢/环戊基甲基醚(4ml)，并搅拌了30分钟。升温并在50℃下搅拌1小时之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。在所获得的残留物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行了提取。分取有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱液；99-80％乙酸乙酯/甲醇nh二氧化硅]纯化所获得的残留物，获得了黄色油状物的(r)-3-((4-氟苄基)氧基)吡咯烷(314mg)。

ms(esim/z)：196(m+h)

rt(min)：0.74

[参考例12]

[化学式编号18]

以与参考例11-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

(r)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷

[参考例13]

[化学式编号19]

(1)

以与参考例7-(2)相同的方式获得了以下化合物。

(r)-3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基

(2)

在(1)中所获得的(r)-3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基(487mg)及环戊基甲基醚(5ml)的混合物中在室温下添加了4.0mol/l氯化氢/环戊基甲基醚(5ml)。升温并在50℃下搅拌30分钟之后，去除分离后的溶剂，获得了油状物(370mg)。在所获得的油状物及1,2-二甲氧基乙烷(10ml)的混合物中添加dowex(注册商标)monosphere(注册商标)550a(1g)并进行了中和。在反应混合物中添加无水硫酸钠并进行干燥之后，滤除不溶物，用1,2-二甲氧基乙烷(5ml)清洗了过滤残渣。将滤液和清洗液体合并，获得了(r)-3-甲氧基吡咯烷的1,2-二甲氧基乙烷溶液。

[参考例14-1～14-11]

以与参考例2相同的方式获得了以下化合物。

[表1]

[表2]

[参考例15]

[化学式编号20]

(1)

在双(2-甲氧基乙基)胺(190mg)、三乙胺(142mg)、及二氯甲烷(2ml)的混合物中在冰冷下添加2-氯-6-硝基苯并[d]噻唑(100mg)的dmf(1ml)溶液。在室温下升温并搅拌1小时之后，在减压下蒸馏除去溶剂。在所获得的残留物中添加饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯进行了提取。分取有机层，在减压下蒸馏除去溶剂，获得了褐色油状物的n,n-双(2-甲氧基乙基)-6-硝基苯并[d]噻唑-2-胺。

ms(esim/z)：312(m+h)

rt(min)：1.46

(2)

在(1)中所获得的n,n-双(2-甲氧基乙基)-6-硝基苯并[d]噻唑-2-胺、粉状锌(244mg)及乙醇(3ml)的混合物中添加乙酸(1ml)，加热回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，使用硅藻土(注册商标)滤除不溶物。在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法[洗脱液；100-0％己烷/乙酸乙酯→100-80％乙酸乙酯/甲醇nh二氧化硅]纯化所获得的残留物，获得了n2,n2-双(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑-2,6-二胺(127mg)。

ms(esim/z)：282(m+h)

rt(min)：0.67

[参考例16-1～16-9]

以与参考例15相同的方式获得了以下化合物。

[表3]

[参考例17]

[化学式编号21]

(1)

在2-氨基-5-硝基苯硫醇(500mg)的nmp(2ml)溶液中添加甲氧基乙酰氯(381mg)，并在室温下搅拌了20分钟。升温并在100℃下搅拌了20分钟。将反应混合物冷却至室温之后，添加了水。滤取析出物，获得了2-(甲氧基甲基)-6-硝基苯并[d]噻唑(583mg)。

ms(esim/z)：225(m+h)

rt(min)：1.27

(2)

以与参考例15-(2)相同的方式获得了以下化合物。

2-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-6-胺

ms(esim/z)：195(m+h)

rt(min)：0.62

[参考例18]

[化学式编号22]

以与参考例9相同的方式获得了以下化合物。

(s)-2,3,3a,4-四氢-1h-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-7-羧酸

ms(esim/z)：220(m+h)

rt(min)：1.13

[参考例19]

[化学式编号23]

以与参考例7-(2)、(3)相同的方式获得了以下化合物。

(r)-4-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸

ms(esim/z)：266(m+h)

rt(min)：1.04

[参考例20]

[化学式编号24]

(1)

将4-溴-3-氟苯甲酸乙酯(500mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(94mg)、(r)-(+)-(1,1′-联萘-2,2′-二基)双(二苯基膦)(189mg)、碳酸铯(1.98g)、(r)-吡咯烷-3-醇(353mg)及甲苯(5ml)的混合物在加热回流下搅拌了1小时。将反应混合物冷却至室温之后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱液；70-30％n-己烷/乙酸乙酯]纯化所获得的残留物，获得了褐色油状物的(r)-3-氟-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(390mg)。

ms(esim/z)：254(m+h)

rt(min)：1.41

(2)

以与参考例7-(2)、(3)相同的方式获得了以下化合物。

(r)-3-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酸

ms(esim/z)：240(m+h)

rt(min)：1.14

[参考例21-1～21-3]

以与参考例2相同的方式获得了以下化合物。

[表4]

[参考例22-1～22-6]

以与参考例15相同的方式获得了以下化合物。

[表5]

[参考例23-1～23-8]

以与参考例15相同的方式获得了以下化合物。

[表6]

[参考例24]

[化学式编号25]

在(r)-吡咯烷-3-醇(1.08g)、三乙胺(2.41g)及nmp(10ml)的混合物中在冰冷下添加了2-氯-6-硝基苯并[d]噻唑(2.02g)。升温至室温并搅拌1小时之后，添加饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯进行了提取。分取有机层之后，用氯仿提取水层。将有机层及提取液合并，在减压下蒸馏除去溶剂。

在所获得的残留物中添加吡啶(10ml)，冷却至冰冷以下之后，添加了氯甲基磺酰氯(1.25ml)。将反应混合物进行升温并在室温下搅拌1小时之后，在冰冷下追加了氯甲基磺酰氯(0.2ml)。对反应混合物进行升温并在室温下搅拌1小时之后，添加了水。在减压下蒸馏除去溶剂之后，添加了乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层之后，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水清洗。用甲苯提取水层。将有机层及提取液合并，添加无水硫酸钠并进行干燥之后，在减压下蒸馏除去溶剂。

将所获得的残留物和dmf(6ml)、吗啉(2.5ml)及碳酸钾(1.93g)的混合物在110℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温之后，添加了水和乙酸乙酯。滤取析出物，并分取滤液的有机层，用乙酸乙酯提取水层。将滤取后的析出物和有机层及提取液合并，在减压下蒸馏除去溶剂。

在所获得的残留物和乙醇(12ml)及乙酸(4ml)的混合物中在冰冷下添加粉状锌(3.05g)并搅拌1小时。使用硅藻土(注册商标)滤除反应混合物的不溶物，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱液；100-0％己烷/乙酸乙酯→100-90％乙酸乙酯/甲醇nh二氧化硅]纯化所获得的残留物，获得了褐色固体的(s)-2-(3-吗啉代吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-胺(1.02g)。

ms(esim/z)：305(m+h)

rt(min)：0.20

[参考例25]

[化学式编号26]

以与参考例7及参考例2相同的方式获得了以下化合物。

(s)-6-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)苯基)-4-氧代-4h-吡喃-3-羧酸乙酯

ms(esim/z)：388(m+h)

rt(min)：1.29

[实施例1]

[化学式编号27]

(1)

向参考例1中所获得的6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-氧代-4h-吡喃-3-羧酸乙酯(40mg)、6-氨基-2-甲基苯并噻唑(46mg)、乙醇(3ml)及乙酸(1ml)的混合物照射微波(initiatortm，150℃，30分钟，2.45ghz，0-240w)。将反应混合物冷却至室温之后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱液；50-0％己烷/乙酸乙酯→100-75％乙酸乙酯/甲醇]纯化所获得的残留物，获得了褐色油状物的6-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(14mg)。

ms(esim/z)：434(m+h)

rt(min)：1.24

(2)

在(1)中所获得的6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-氧代-4h-吡喃-3-羧酸乙酯中添加甲醇(1ml)及1mol/l氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下搅拌了1小时。在反应混合物中添加1mol/l盐酸，滤取析出物，获得了淡黄色固体的6-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(8.9mg)。

1h-nmr(cdcl3)δ：8.69(1h,s),7.87(1h,d,j＝8.6hz),7.72(1h,d,j＝2.0hz),7.15(1h,dd,j＝8.6,2.0hz),6.95(2h,d,j＝9.2hz),6.82(1h,s),6.46(2h,d,j＝9.2hz),2.93(6h,s),2.87(3h,s).

ms(esim/z)：406(m+h)

rt(min)：1.28

[实施例2]

[化学式编号28]

以与实施例1-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

6-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(2-吗啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸

ms(esim/z)：477(m+h)

rt(min)：1.31

[实施例3-1～3-20]

以与实施例1-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

[表7]

[表8]

[实施例4-1～4-5]

以与实施例1-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

[表9]

[实施例5-1～5-6]

以与实施例1-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

[表10]

[实施例6-1～6-5]

以与实施例1-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

[表11]

[实施例7]

[化学式编号29]

以与实施例1-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

6-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-吗啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸

1h-nmr(cdcl3)δ：8.66(1h,s),7.46(1h,d,j＝2.0hz),7.45(1h,d,j＝8.6hz),7.00(1h,dd,j＝8.6,2.0hz),6.78(1h,s),6.76-6.69(2h,m),6.39(1h,t,j＝8.6hz),3.90-3.79(4h,m),3.71-3.60(4h,m),3.44-3.32(4h,m),1.98-1.86(4h,m).

ms(esim/z)：521(m+h)

rt(min)：1.53

[实施例8]

[化学式编号30]

(1)

以与实施例1-(1)相同的方式获得了以下化合物。

6-(4-溴苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯

ms(esim/z)：471(m+h)

rt(min)：1.32

(2)

以与参考例7-(1)相同的方式获得了以下化合物。

(r)-6-(4-(3-((4-氟苄基)氧基)吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯

ms(esim/z)：584(m+h)

rt(min)：1.61

(3)

以与实施例1-(2)相同的方式获得了以下化合物。

(r)-6-(4-(3-((4-氟苄基)氧基)吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸

1h-nmr(cdcl3)δ：8.68(1h,s),7.88(1h,d,j＝8.6hz),7.70(1h,d,j＝2.0hz),7.31-7.24(2h,m),7.16(1h,dd,j＝8.6,2.0hz),7.05-6.97(2h,m),6.94(2h,d,j＝8.6hz),6.81(1h,s),6.31(2h,d,j＝8.6hz),4.52(1h,d,j＝11.2hz),4.47(1h,d,j＝11.2hz),4.32-4.20(1h,m),3.48-3.23(4h,m),2.87(3h,s),2.28-2.00(2h,m).

ms(esim/z)：556(m+h)

rt(min)：1.65

[实施例9]

[化学式编号31]

以与实施例8-(1)、(2)、(3)相同的方式获得了以下化合物。

(r)-6-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸

1h-nmr(cdcl3)δ：8.68(1h,s),7.88(1h,d,j＝8.6hz),7.70(1h,d,j＝2.0hz),7.16(1h,dd,j＝8.6,2.0hz),6.93(2h,d,j＝8.6hz),6.81(1h,s),6.30(2h,d,j＝8.6hz),4.26-4.16(1h,m),3.69-3.47(4h,m),3.47-3.33(5h,m),3.33-3.21(2h,m),2.87(3h,s),2.26-1.97(2h,m).

ms(esim/z)：506(m+h)

rt(min)：1.28

[实施例10-1～10-4]

以与实施例1-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

[表12]

[实施例11]

[化学式编号32]

(1)

以与实施例1-(1)相同的方式获得了以下化合物。

6-(4-溴-3-氯苯)-1-(2-吗啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯

ms(esim/z)：576(m+h)

rt(min)：1.39

(2)

向(1)中所获得的6-(4-溴-3-氯苯)-1-(2-吗啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(50mg)、氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(ii)(7mg)、碳酸铯(113mg)、参考例13中所获得的(r)-3-甲氧基吡咯烷的1,2-二甲氧基乙烷溶液(2ml)及1,2-二甲氧基乙烷(2ml)的混合物照射微波(initiatortm，120℃，1小时，2.45ghz，0-240w)。将反应混合物冷却至室温之后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱液；50-0％己烷/乙酸乙酯→100-75％乙酸乙酯/甲醇]纯化所获得的残留物，获得了(r)-6-(3-氯-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-吗啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(16.4mg)。

ms(esim/z)：595(m+h)

rt(min)：1.35

(3)

以与实施例1-(2)相同的方式获得了以下化合物。

(r)-6-(3-氯-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-吗啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸

1h-nmr(cdcl3)δ：8.67(1h,s),7.46(1h,d,j＝8.6hz),7.43(1h,d,j＝2.0hz),7.12(1h,d,j＝2.0hz),7.02(1h,dd,j＝8.6,2.0hz),6.79(1h,dd,j＝8.6,2.0hz),6.78(1h,s),6.53(1h,d,j＝8.6hz),4.05-3.97(1h,m),3.90-3.80(4h,m),3.75(1h,dd,j＝10.9,5.0hz),3.71-3.60(4h,m),3.59-3.48(1h,m),3.46-3.27(5h,m),2.15-1.91(2h,m).

ms(esim/z)：567(m+h)

rt(min)：1.42

[实施例12-1～12-4]

以与实施例1-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

[表13]

[实施例13]

[化学式编号33]

以与实施例1-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

(r)-1-(2-吗啉代苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-6-(2,3,3a,4-四氢-1h-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-7-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸

1h-nmr(dmso-d6)δ：8.26(1h,s),7.90(1h,s),7.38(1h,d,j＝8.6hz),7.21-7.10(1h,brm),6.69-6.60(2h,m),6.37(2h,d,j＝7.9hz),4.42-4.35(1h,m),3.78-3.00(12h,m),2.10-1.80(4h,m).

ms(esim/z)：531(m+h)

rt(min)：1.39

[实施例14]

[化学式编号34]

(1)

以与实施例1-(1)相同的方式获得了以下化合物。

1-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(5-溴噻吩-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯

ms(esim/z)：461(m+h)

rt(min)：1.21

(2)

向(1)中所获得的1-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(5-溴噻吩-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(20mg)、(4-氟苯)硼酸(9.1mg)、四(三苯基膦)钯(0)(5.0mg)、2mol/l碳酸钠水溶液(54.2ul)及1,2-二甲氧基乙烷(4ml)的混合物照射微波(initiatortm，120℃，30分钟，2.45ghz，0-240w)。将反应混合物冷却至室温之后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱液；50-0％己烷/乙酸乙酯→100-80％乙酸乙酯/甲醇]纯化所获得的残留物，获得了褐色固体的1-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(5-(4-氟苯)噻吩-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(9.4mg)。

ms(esim/z)：477(m+h)

rt(min)：1.37

(3)

以与实施例1-(2)相同的方式获得了以下化合物。

1-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(5-(4-氟苯)噻吩-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸

1h-nmr(cdcl3)δ：9.19(1h,s),8.69(1h,s),8.22(1h,d,j＝8.6hz),8.00(1h,d,j＝2.0hz),7.46-7.33(3h,m),7.09-6.96(4h,m),6.79(1h,d,j＝4.0hz).

ms(esim/z)：449(m+h)

rt(min)：1.44

[实施例15]

[化学式编号35]

以与实施例1-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-6-(2-(吡咯烷-1-基)噻唑-5-基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸

1h-nmr(cdcl3)δ：8.56(1h,s),8.04(1h,d,j＝8.6hz),7.84(1h,d,j＝2.0hz),7.37(1h,dd,j＝8.6,2.0hz),6.87(2h,s),3.40-3.26(4h,m),2.91(3h,s),2.07-1.97(4h,m).

ms(esim/z)：439(m+h)

rt(min)：1.10

[实施例16]

[化学式编号36]

(1)

以与实施例1-(1)相同的方式获得了以下化合物。

6-(3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯

ms(esim/z)：540(m+h)

rt(min)：1.50

(2)

将(1)中所获得的6-(3-溴-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(200mg)、氰化铜(i)(128mg)及dmf(3ml)加入到ace高耐压玻璃管，并在150℃下搅拌了12小时。将反应混合物冷却至室温之后，添加饱和碳酸氢钠水溶液(9ml)，滤取固体物质。用硅胶柱色谱法[洗脱液；100-50％乙酸乙酯/甲醇]纯化所获得的固体物质，获得了黄色固体的6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(150mg)。

ms(esim/z)：485(m+h)

rt(min)：1.32

(3)

以与实施例1-(2)相同的方式获得了以下化合物。

6-(3-氰基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸

ms(esim/z)：457(m+h)

rt(min)：1.34

[实施例17-1～17-5]

以与实施例1-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

[表14]

[实施例18-1～18-2]

以与实施例1-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

[表15]

[实施例19-1～19-2]

以与实施例1-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

[表16]

[实施例20-1～20-2]

以与实施例1-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

[表17]

[实施例21]

[化学式编号37]

以与实施例1-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

6-(4-((r)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)苯基)-1-(2-((s)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸

1h-nmr(cdcl3)δ：8.67(1h,s),7.46(1h,d,j＝8.6hz),7.40(1h,d,j＝2.6hz),6.99(1h,dd,j＝8.6,2.6hz),6.95(2h,d,j＝9.2hz),6.79(1h,s),6.31(2h,d,j＝9.2hz),4.25-4.18(1h,m),4.17-4.10(1h,m),3.73-3.25(18h,m),2.28-2.00(4h,m).

ms(esim/z)：591(m+h)

rt(min)：1.31

[实施例22-1～22-2]

以与实施例1-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

[表18]

[实施例23-1～23-9]

以与实施例1-(1)、(2)相同的方式获得了以下化合物。

[表19]

接着，通过以下试验例对本发明的代表性化合物的有用性进行说明。

[试验例1]

(抗hbv测定)

使用将hbv基因组导入肝母细胞瘤(hepatoblastoma)细胞系hepg2的、连续产生病毒的细胞即hepg2.2.15细胞(proc.natl.acad.sci.usa、84、1005-1009、1987)，通过以下程序对代表性化合物的抗hbv活性进行了评价。

作为培养基，使用了以下。

dmem/f-12、glutamax(invitrogen公司制)+5μg/ml胰岛素(wako公司制)+1％青霉素/链霉素(sigma公司制)+10mmol/lhepes(sigma公司制)+50μmol/l氢化可的松(sigma公司制)+10％fbs

进一步在上述培养基中添加试验化合物的二甲基亚砜(dmso)混合物以使dmso的最终浓度成为0.25％(v/v)，从而制备了各化合物的各种浓度的试验液。并且，作为药物非添加的对照制备了在上述培养基中仅添加dmso的试验液，以使最终浓度成为0.25％(v/v)。

试验例1-1

(1)将hepg2.2.15细胞悬浮于上述培养基，制备了4×105cells/ml的hepg2.2.15细胞悬浮液。使用该悬浮液接种于96孔微量滴定板(100μl/孔)、在5％co2恒温箱中以37℃孵育2天。

(2)去除培养上清液，用pbs(-)(100μl/孔)清洗2次细胞。

(3)将试验液(200μl孔)添加到(2)的平盘上，在5％co2恒温箱中以37℃孵育4天。

(4)去除培养上清液，再次将试验液(200μl孔)添加到平盘上，在5％co2恒温箱中以37℃孵育3天。

(5)回收培养上清液，利用bufferal(qiagen公司制)及proteinasek(invitrogen公司制)的混合物进行处理。利用实时pcr法将所获得的溶液中的hbv的dna(hbv-dna)量绝对量化。并且，通过利用了lumipulse(注册商标)hbsag-hq(fujirebioinc.制)的化学发光酶免疫测量法将培养上清液中的hbsag(hepatitisbsurfaceantigen：乙肝病毒表面抗原)绝对量化。针对各自计算了化合物添加孔相对于化合物非添加孔的相对病毒量(％)。将浓度以对数来绘制，将相对病毒量以实数来绘制，使用microsoftofficeexcel2007的forecast函数(1次回归法)计算了化合物的ic50。

hbv-dna的ic50被定义为与化合物非添加的对照相比，hbv的dna量减少了50％的化合物浓度(或培养上清液的对数稀释)。

并且，hbsag的ic50被定义为与化合物非添加的对照相比，hbsag的分泌减少了50％的化合物浓度(或培养上清液的对数稀释)。

将结果示于表20。

[表20]

试验例1-2

将试验例1-1的(3)及(4)的试验液量变更为100μl/孔，除此以外，以与试验例1-1相同的方法进行。

将结果示于表21。

[表21]

发现了本发明的代表性化合物减少hbv的dna量。并且，发现了可抑制hbsag。

[试验例2]

(用pxb-cells进行的抗hbv测定)

使用从pxb小鼠(人肝细胞嵌合体小鼠)采集的新鲜肝细胞(pxb-cells，phoenixbioco.,ltd.制)，通过以下程序对代表性化合物的抗hbv活性进行了评价。

作为培养基，使用了以下。

dmem(sigma公司制)+0.25μg/ml胰岛素(wako公司制)+1％青霉素/链霉素(sigma公司制)+20mmol/lhepes(sigma公司制)+15μg/mll-脯胺酸(sigma公司制)+50nmol/l地塞米松(sigma公司制)+5ng/mlegf(peprotech公司制)+0.1mmol/l抗坏血酸二磷酸(wako公司制)+10％fbs+2％dmso

进一步在上述培养基中分别添加试验化合物，从而制备各化合物的各种浓度的试验液。

试验例2-1

(1)以2.1×105cells/cm2的接种密度接种到96孔微量滴定板上的pxb-cells在5％co2恒温箱中以37℃孵育直至感染日。

(2)将来自pxb小鼠血清的hbv(基因型aeus)悬浮于含4％peg-8000的上述培养基中，添加至(1)的平盘以便成为约10copies/cell并使其感染(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育1天。

(3)去除感染后第1天的培养上清液，用含10％fbs1％青霉素/链霉素的dmem将细胞清洗3次之后，将上述培养基添加到平盘上(100μl/孔)，并在5％co2恒温箱中以37℃孵育1天。

(4)去除感染后第2天的培养上清液，用含10％fbs1％青霉素/链霉素的dmem将细胞清洗3次之后，将上述培养基添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。

(5)去除感染后第7天的培养上清液，将上述培养基添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。

(6)去除感染后第12天的培养上清液，将上述培养基添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。

(7)去除感染后第17天的培养上清液，将试验液添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。对于化合物非添加的对照，将上述培养基添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。

(8)去除感染后第22天的培养上清液，将试验液添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。对于化合物非添加的对照，将上述培养基添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。

(9)去除感染后第27天的培养上清液，将试验液添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。对于化合物非添加的对照，将上述培养基添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。

(10)回收感染后第32天的培养上清液。

(11)用qiaamp(注册商标)dnabloodminikit(qiagen公司制)纯化回收的感染后第32天的培养上清液。用实时pcr法将所获得的溶液中的hbv-dna量绝对量化。并且通过利用了lumipulse(注册商标)hbsag-hq(fujirebioinc.制)的化学发光酶免疫测量法将培养上清液中的hbsag量绝对量化。对各自计算相对于化合物非添加的对照的相对病毒量(％)。将浓度以对数绘制，将相对病毒量以实数绘制，利用microsoftofficeexcel2007的forecast函数(1次回归法)计算了化合物的ic50。

将结果示于表22。

[表22]

试验例2-2

(1)将以2.1×105cells/cm2的接种密度接种到96孔微量滴定板的pxb-cells在5％co2恒温箱中以37℃孵育直至感染当天。

(2)使将hbv质粒转染到hepg2细胞而制备的hbv(基因型cat)悬浮于含4％peg-8000的上述培养基中，添加到(1)平盘上以成为约30copies/cell并使其感染(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育1天。

(3)去除感染后第1天的培养上清液，用含10％fbs1％青霉素/链霉素的dmem将细胞清洗3次之后，将上述培养基添加到平盘上(100μl/孔)、在5％co2恒温箱中以37℃孵育1天。

(4)去除感染后第2天的培养上清液，用含10％fbs1％青霉素/链霉素的dmem将细胞清洗3次之后，将上述培养基添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。

(5)去除感染后第7天的培养上清液，将上述培养基添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。

(6)去除感染后第12天的培养上清液，将上述培养基添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。

(7)去除感染后第17天的培养上清液，将试验液添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。对于化合物非添加的对照，将上述培养基添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。

(8)去除感染后第22天的培养上清液，将试验液添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。对于化合物非添加的对照，将上述培养基添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。

(9)去除感染后第27天的培养上清液，将试验液添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。对化合物非添加的对照，将上述培养基添加到平盘上(100μl/孔)，在5％co2恒温箱中以37℃孵育5天。

(10)回收感染后第32天的培养上清液。

(11)用bufferal(qiagen公司制)及proteinasek(invitrogen公司制)的混合物对回收的感染后第32天的培养上清液进行了处理。用实时pcr法将所获得的溶液中的hbv-dna量绝对量化。并且，通过利用了lumipulse(注册商标)hbsag-hq(fujirebioinc.制)的化学发光酶免疫测量法将培养上清液中的hbsag量绝对量化。对各自计算相对于化合物非添加的对照的相对病毒量(％)。将浓度以对数绘制，将相对病毒量以实数绘制，利用microsoftofficeexcel2007的forecast函数(1次回归法)计算了化合物的ic50。

本发明的代表性化合物(例如，实施例3-4、17-1、17-2、17-3、18-1、18-2、19-1、19-2、20-1及20-2)的ic50以hbv-dna量及hbsag计小于0.5μmol/l。

而且，实施例6-5、19-2及20-2中的ic50(hbv-dna/hbsag)分别为0.076/0.061μmol/l、0.072/0.072μmol/l及0.068/0.050μmol/l。

[试验例3]

(人肝细胞嵌合体小鼠中的invivo药效试验)

试验例3-1

pxb小鼠(人肝细胞嵌合体小鼠)中的invivo药效试验由phoenixbioco.,ltd.来实施。将感染hbvgenotypec之后经过了12周的、雄性、27周龄以上、体重15g以上的小鼠分成3组(各2只)而使用。

将实施例6-5及10-2的化合物分别以100mg/kg，1天2次，口服投药14天。关于剩下的1组，作为不进行投药的对照组。将初次投药日期设为day0，在day0、day3、day7、day10的投药前及day14使用异氟烷麻醉，从眼窝静脉处采血。从采集的血液中分离血清，用qiaamp(注册商标)dnabloodminikit(qiagen公司制)纯化。利用实时pcr法将所获得的溶液中的hbv-dna量绝对量化。并且，通过利用了lumipulse(注册商标)hbsag-hq(fujirebioinc.制)及lumipulse(注册商标)hbcrag(fujirebioinc.制)的化学发光酶免疫测量法分别将血清中的hbsag量及hbcrag量绝对量化。

将结果示于表23。

[表23]

血清中hbv-dna(copies/ml)

血清中hbsag(lu/ml)

血清中hbcrag(u/ml)

通过投药化合物，血清中hbv-dna、hbsag及hbcrag减少，人肝细胞嵌合体小鼠中也确认到药效。

试验例3-2

pxb小鼠(人肝细胞嵌合体小鼠)中的invivo药效试验由phoenixbioco.,ltd.实施。将感染hbvgenotypec后经过13周以上的、雄性、19周龄以上、体重10.5g以上的小鼠分成各组而使用。投药试验实施2次，在第1次投药试验与第2次投药试验之间设定21天的休药期间。

将第1次投药试验的第1次投药日期设为day0，将实施例6-5的化合物以1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg及30mg/kg，1天2次或将0.5％甲基纤维素(介质)1天1次，口服投药14天。在day0、day3、day7、day10的投药前及day14使用异氟烷麻醉从眼窝静脉处采血。

将第2次投药试验的第1次投药日期设为day35，将实施例19-2及20-2的化合物分别以3mg/kg，1天2次或0.5％甲基纤维素(介质)1天1次，口服投药14天。在day35、day38、day42及day45的投药前使用异氟烷麻醉，从眼窝静脉处采血。在day49使用异氟烷麻醉从心脏采血。

从采集的血液中分离血清，用qiaamp(注册商标)dnabloodminikit(qiagen社制)纯化。通过实时pcr法将所获得的溶液中的hbv-dna量绝对量化。并且，通过利用了lumipulse(注册商标)hbsag-hq(fujirebioinc.制)的化学发光酶免疫测量法将血清中的hbsag量绝对量化。

将结果示于表24及表25。

[表24]

第1次投药试验结果

血清中hbv-dna(copies/ml)

血清中hbsag(lu/ml)

[表25]

第2次投药试验结果

血清中hbv-dna(copies/ml)

血清中hbsag(lu/ml)

本化合物组在3mg/kg的1天2次投药中，也确认到了血清中hbv-dna及hbsag降低。

试验例3-3

pxb小鼠(人肝细胞嵌合体小鼠)中的invivo药效试验由phoenixbioco.,ltd.实施。将感染hbvgenotypec后经过8周的、雄性、体重15g以上的小鼠分成各组来使用。

将实施例20-2的化合物以2mg/kg、6mg/kg、及20mg/kg，1天1次、以1mg/kg、3mg/kg、及10mg/kg，1天2次或0.5％甲基纤维素(介质)1天1次，口服投药14天。将第1次投药日期设为day0，在day0、day3、day7、day10的投药前及day14使用异氟烷麻醉，从眼窝静脉处采血。

从采集的血液中分离血清，用qiaamp(注册商标)dnabloodminikit(qiagen公司制)纯化。通过实时pcr法将所获得的溶液中的hbv-dna量绝对量化。并且，通过使用了lumipulse(注册商标)hbsag-hq(fujirebioinc.制)的化学发光酶免疫测量法将血清中的hbsag量绝对量化。

将结果示于表26。

[表26]

血清中hbv-dna(copies/ml)

血清中hbsag(lu/ml)

3mg/kg，1天2次投药组相较于6mg/kg，1天1次投药组显示出较强的抗hbv活性，由此认为长时间维持化合物血中浓度对本化合物的药效而言是重要的。

本发明的化合物显示出具有优异的抗hbv活性。

产业上的可利用性

由通式[1]表示的化合物或其盐显示出优异的抗hbv活性，作为抗乙型肝炎病毒剂是有用的。